Проучване на ефективността в реална клинична практика

Кохорта 3: проучване на ефективността в реална клинична практика

Най-голямата и най-разнообразна кохорта за ефективност в реална клинична практика до момента по HEL-RWP-FRAMEWORK-v1.0: 57 оценени случая от реалната клинична практика (56 оценими на ниво отделен вариант; 3 случая в очакване на сравнителя са изключени; едно фармакогенетично повторно изследване е отделено), обработени под една заключена версия на класификатора (v3.39.1) спрямо еталонна стойност от множество източници и партньорския сравнител CellGenetics, като всяко разминаване между платформата и сравнителя е независимо преоценено чрез съдебно-експертна повторна оценка на всеки вариант. Проучването не прилага двоична оценка от типа преминал/непреминал, а представлява основни доказателства от Фаза 1 за текущия организационен етап.

Спецификация на проучването

ДокументHEL-RWP-C3-2026-001 v5_0 (ЧЕРНОВА, съдебно-експертно оценена)

Вид проучванеПроучване на ефективността в реална клинична практика по HEL-RWP-FRAMEWORK-v1.0

ПериодВалидиране на съответствието под v3.39.1; кохортата е затворена през юни 2026

Версия на класификатораv3.39.1 (финална при затваряне на кохортата)

Референтни източнициЕталонна стойност от множество източници: експертни прегледи на VCEP, обобщени подавания в ClinVar с две или повече звезди, калибрирани изчислителни предиктори и партньорския сравнител CellGenetics (само сравнител, не еталонна стойност)

Размер на кохортата60 случая в манифеста; 57 оценени (3 в очакване на сравнителя са изключени); 56 оценими на ниво отделен вариант (едно фармакогенетично повторно изследване само за TPMT е отделено); знаменател от 184 споделени варианта

Клинични области15+ (кардиология, нефрология, неврология, нервно-мускулни, скелетна дисплазия, офталмология, онкология, метаболитни, хематология, ендокринология, RASопатии, глухота, репродуктивни, тромбофилия, скрининг за носителство)

Типове вариантиПълен кодиращ диапазон: грешносмислови, безсмислени, с изместване на рамката/вмъквания-делеции, канонични и неканонични сплайсингови, синонимни с ефект върху РНК, вътрешнорамкови делеции, загуба на старт-кодон, 5-прим UTR, сложни вмъквания-делеции (извънобхватните SV/CNV, установени от сравнителя, се докладват отделно)

Модели на унаследяване8+ (автозомно-доминантен, автозомно-рецесивен, вкл. компаунд хетерозиготен и носителски състояния, X-свързан рецесивен и доминантен, Y-свързан, двоен автозомно-доминантен/автозомно-рецесивен механизъм, рискови алели с ниска пенетрантност)

Модел на ефективносттаТристепенен (аналитичен, класификационен, клиничен) с добавена съдебно-експертна повторна оценка на всеки вариант при всяко разминаване LP/VUS

Методология за категоризацияМетодологично описание (не двоична оценка преминал/непреминал), шестгрупова таксономия на категоризацията

Степен 1 - аналитична ефективност

Откриване на вариант (P1)184/186 в обхвата споделени варианта (98.9%, Wilson 95% CI 96.2-99.7%)

Двете отсъствия в обхвата са отнесени към Категория 6 (случай 38 P4HA1; случай 44 SERAC1); още 11 отсъствия са извънобхватни SV/CNV събития, изключени от знаменателя за откриване съгласно раздел 2.1 на рамката. Показател: CLSI MM09-A2 поне 99%.

Ген / HGVS / consequence / zygosity (P2, S1-S3)Съответстващи при всички открити споделени варианти

Съобразено с именните пространства (Ensembl ENST спрямо RefSeq NM, съгласувани за всеки вариант)

Повторяемост / възпроизводимостДетерминистични при изследваните случаи

Идентичен клас при повторно определяне в рамките на сесията

Степен 2 - класификационна ефективност

ПЪЛНО (FULL) съответствие спрямо сравнителя102/184 (55.4%, Wilson 95% CI 48.2-62.4%)

В рамките на публикувания междулабораторен диапазон от 60-75% (Amendola 2016; Harrison 2017; Bergquist 2025).

ПЪЛНО + КЛИНИЧНО (клинично еквивалентно)121/184 (65.8%, Wilson 95% CI 58.6-72.2%)

Клинично еквивалентно съгласие според ClinGen SVI; в рамките на публикувания междулабораторен диапазон.

ЧАСТИЧНИ (PARTIAL) компоненти56 в 34 случая

Всяко ЧАСТИЧНО е разминаване между съседни категории LP спрямо VUS или LB спрямо VUS -- най-честият междулабораторен локус (Bergquist 2025). Няма ЧАСТИЧНО в противоположна посока.

РАЗМИНАВАЩИ СЕ (DISCORDANT) резултати7 (всички защитими и в двете посоки)

Гранични определения при ниска пенетрантност / рискови алели (напр. HFE, CHEK2, SERPINA1 Z, WARS2, AMPD1). Нито едно не е грешка в противоположна посока (P/LP спрямо B/LB); при две от тях доказателствата са в полза на Helena.

НЕОЦЕНИМИ (NOT EVALUABLE)13 (докладвани отделно)

11 извънобхватни отсъствия на границата на обхвата SV/CNV; 2 пропуска при извикване на варианти в обхвата (случаи 38, 44). Изключени от съотношенията за съответствие съгласно раздел 2.1 на рамката.

Съдебно-експертна повторна оценка0 потвърдени дефекта в логиката на класификатора

Наборът от разминавания LP/VUS беше независимо преоснован от сесийните бази данни и проследен през целия път на класификатора; всяко се разрешава до потвърден защитен механизъм, коректен резултат за допустимост или комбиниране, или свръхоценка от сравнителя на единичен носителски алел. Не е потвърден дефект от Категория 1.

Степен 3 - ефективност на клиничния работен процес

Q1 - позиция в ниво на приоритетПРЕМИНАВА (PASS) при открити P/LP диагностични котви със съвпадащ фенотип

Неприложимо при скрининг за носителство само по генотип без входен фенотип.

Q2 - съпоставяне с фенотипВИСОКО (HIGH) при съвпадащи диагностични случаи

Например NPR2 85.4%, USP9Y 94.3%, PKD1 100%.

Q4 - качество на доклада от изкуствения интелектИнтерпретация от изкуствения интелект в 49/57 случая

Три съществени елемента бяха ескалирани към услугата за изкуствен интелект; останалите са елементи за шлифоване.

Достоверност на изкуствения интелект49/49 случая с изкуствен интелект без халюцинация на имена ген-заболяване

Чисто в цялата кохорта; структурата на халюцинации от предходната кохорта не се повтори.

Шестгрупова таксономия на методологичното описание

Всеки резултат, различен от ПЪЛНО, в Кохорта 3 се разпределя в една от шестте категории по-долу, а всяко разминаване LP/VUS допълнително получи независима съдебно-експертна повторна оценка на ниво отделен вариант. Резултатът е методологично описание, а не двоична оценка от типа преминал/непреминал.

Дефект на класификатора

Няма потвърден

Резултат, несъвместим с ACMG/AMP 2015 или ClinGen SVI. Тази категория е запазена за човешката клинично-научна проверка и никога не се присвоява автоматично. Наборът от преоценени разминавания LP/VUS беше проследен от край до край и нито едно не беше дефект в логиката на класификатора.

Категоризация: Тази кохорта не дължи коригиращо действие от Категория 1. Две инженерни находки, изведени от проучването (повторно активиране на PM5; откриване на сплайсингов партньор при компаунд хетерозиготност), все пак бяха отстранени и са в експлоатация.

Потвърдено заложено поведение

Преобладаващо при разминавания с нулев алел (LoF)

Документиран консервативен защитен механизъм, работещ по проект -- най-често защитният механизъм за автозомно-рецесивен носител, който коректно задържа единичен хетерозиготен нулев алел на носителски VUS, и защитният механизъм за валидиране на партньора PM3 при компаунд хетерозиготност, който се въздържа от автоматично задействане, когато няма партньор в транс с котва в ClinVar.

Категоризация: Без коригиращо действие. Регистърът на заявките за промяна е обновен на "потвърден", като кохортните случаи служат за опорно доказателство.

Натрупване на функционални пропуски при границата LP/VUS

Включени в плана за развитие

Документирани, включени в плана за развитие функционални пропуски или защитими и в двете посоки граници при ниска пенетрантност възпрепятстват достигането на LP. За разлика от дефект: това са документирани ограничения, включително границата на честотната конвенция за рискови алели с ниска пенетрантност.

Категоризация: Регистрация в плана за развитие; без нарушение на спецификацията.

Присъщо ограничение на автоматизацията, зависещо от ръчни критерии

Присъщо ограничение на обхвата

Класификацията на сравнителя се основава главно на доказателства, недостъпни само от входния VCF -- de-novo трио, функционални, сегрегационни или литературни доказателства. Присъщо ограничение на автоматизираната класификация само от VCF, а не дефект.

Категоризация: Само дългосрочен план за развитие на автоматизацията.

Ниво 1: пълно съответствие с еталонната референция

Основава 102-та ПЪЛНИ резултата

Helena и сравнителят достигат до един и същ клас, потвърден от еталонна стойност от Ниво 1 (експертни прегледи на VCEP, като ENIGMA BRCA1/2, ClinGen Hearing Loss GJB2, RASопатии, LGMD, Platelet, моногенен диабет, хемоглобинопатии, лизозомни), често чрез различни критерии.

Категоризация: Без действие. Системата работи правилно.

Грешка в предходния процес за обработка на входните данни

13 НЕОЦЕНИМИ (NOT EVALUABLE)

Целта отсъства от входния VCF -- 11 извънобхватни събития на границата на обхвата SV/CNV и 2 пропуска при извикване на варианти в обхвата. Целостта на платформата беше потвърдена отделно във всеки случай и изкуственият интелект никога не измисли вариант в обхвата, за да запълни пропуск.

Категоризация: Извънобхватните отсъствия не изискват коригиращо действие на платформата; двата пропуска в обхвата задействат одита за отнасяне към предходния процес.

Обратно към Проучвания