Методология за скрининг
Пълна документация как Helena приоритизира класифицирани варианти за клиничен преглед. След като ACMG класификацията определи КАКВО Е всеки вариант, скринингът определя кои варианти да бъдат ПРЕГЛЕДАНИ ПЪРВИ въз основа на клинична релевантност към конкретния пациент.
Скрининг алгоритъмът оценява всеки вариант по седем независими компонента, прилага корекции по клиничен профил, специфични за пациента, и произвежда четиристепенно приоритетно подреждане. Всеки компонент на оценката е прозрачен и видим в резултатите. Скринингът завършва за по-малко от секунда при типични случаи.
Преглед
Класификацията и скринингът решават различни проблеми. И двете са необходими за ефективен клиничен преглед.
Класификация
Определя КАКВО Е даден вариант. Присвоява една от петте ACMG категории въз основа на доказателствени критерии. Документирано на страницата Методология за класификация.
Скрининг
Определя кои варианти да бъдат ПРЕГЛЕДАНИ ПЪРВИ. Подрежда всички класифицирани варианти по клинична релевантност към конкретния пациент чрез многомерен алгоритъм за оценяване, адаптиран към демографските данни и клиничния контекст на пациента.
Защо скринингът е необходим
След класификацията клиницистът обикновено е изправен пред 50–200+ варианта, изискващи преглед. Ръчен преглед на всеки вариант е непрактичен. Скринингът свежда това до 3–20 кандидати с висок приоритет (Ниво 1), като включва клиничен контекст, който класификацията сама по себе си не отчита: възраст, пол, етническа принадлежност, фамилна история, клиничен фенотип и конкретната скринингова стратегия.
VUS в ген с висока нетолерантност към вариация със силно фенотипно съвпадение и фамилна история на генетично заболяване може да бъде по-клинично релевантен от P (патогенен) вариант в несвързан ген. Скринингът улавя тези контекстуални връзки.
Процес на скрининг
Еднопроходен процес върху класифицирани варианти. Общо време за обработка под секунда при типични случаи (100–500 варианта).
Зареждане на класифицирани варианти
Предварително класифицирани варианти (P (патогенни), LP (вероятно патогенни), VUS) се зареждат с пълни анотационни данни. Данни за фенотипно ниво се присъединяват, когато са налични. Прилагат се филтри за генен панел, ако е избран.
Изчисляване на базови компонентни оценки
Всеки вариант се оценява по седем независими компонента (нетолерантност, увреждане, фенотип, чувствителност към дозата, последица, съставна хетерозиготност, възрастова релевантност). Всяка оценка се нормализира до [0.0, 1.0].
Прилагане на скорингови тегла
Компонентните оценки се комбинират чрез тегла, подходящи за възрастовата група и режима на скрининг. Всички теглови набори сумират точно до 1.0 и се валидират по време на изпълнение.
Изчисляване на клинични корекции
Контекст, специфичен за пациента (ACMG клас, фенотипно съвпадение, етническа принадлежност, фамилна история, пол, кръвно родство, бременност, генен панел), добавя допълнителен приоритет. Общата оценка е ограничена до 1.0.
Присвояване на приоритетни степени
Всеки вариант се присвоява в една от четирите степени въз основа на коригирана оценка и клиничен контекст. Всички P (патогенни) / LP (вероятно патогенни) варианти са гарантирани в Ниво 1, независимо от базовите оценки.
Експортиране на резултати
Степенуваните резултати се записват за използване от следващите модули. Експортират се и обобщения на ниво ген за клиничен преглед с приоритет на обобщенията.
Компоненти на оценяване
Всеки вариант се оценява по седем независими компонента. Всички оценки са нормализирани до [0.0, 1.0] за пряка сравнимост.
Генна нетолерантност
Измерва нетолерантността на гена към вариация чрез gnomAD метрики за нетолерантност. Стратегията варира според тип на последицата: вариантите със загуба на функция се оценяват чрез pLI и LOEUF съвместно, варианти с променен смисъл (missense) използват mis_z в комбинация с pLI, а некодиращи варианти получават силно намалена оценка независимо от нетолерантността на гена.
Варианти със загуба на функция в гени с висок pLI и нисък LOEUF получават максимална оценка
Варианти с променен смисъл (missense) в гени с висока нетолерантност към варианти с променен смисъл (mis_z) и висок pLI получават повишени оценки
Некодиращи последици (интронни, нагоре по веригата, надолу по веригата, синонимни) получават минимални оценки - генната нетолерантност е клинично без значение за варианти, които не засягат белтъчната функция
Източници на данни: gnomAD v4.1.0 (pLI, LOEUF, mis_z)
Увреждане
Претеглена комбинация от осем изчислителни предиктора, оценяващи увреждащия ефект на варианта. BayesDel_noAF служи като водещ предиктор с калибриран сигнал по ClinGen SVI, допълнен от SpliceAI за независима оценка на сплайсинга и още шест предиктора за покриване на пропуски.
BayesDel_noAF е водещият сигнал, нормализиран от оригиналния диапазон до [0, 1]
SpliceAI осигурява независимо предсказване на въздействието върху сплайсинга, отделно от предикторите за варианти с променен смисъл
AlphaMissense дава независим сигнал за белтъчна структура, изведен от AlphaFold
Когато BayesDel не е наличен, неговото тегло се преразпределя пропорционално между останалите предиктори
Оценките за консервираност (PhyloP, GERP) се нормализират от оригиналните диапазони до [0, 1]
Източници на данни: dbNSFP 4.9c (BayesDel_noAF, DANN, SIFT, AlphaMissense, MetaSVM, PhyloP, GERP), Ensembl (SpliceAI)
Фенотипна релевантност
Оценява доколко генът на варианта съвпада с клиничното представяне на пациента. Работи в два режима в зависимост от това дали са налични HPO термини на пациента.
Диагностичен режим (HPO термини налични): изчислява припокриване между HPO термините на пациента и HPO асоциациите на гена
Скрининг режим (без фенотип): използва натовареността на гена с болестни асоциации като заместител, ограничена до 0.5 (пълните 1.0 са запазени за реално HPO фенотипно съвпадение). Некодиращи варианти получават допълнително намалени оценки.
Източници на данни: HPO асоциации ген-фенотип
Чувствителност към дозата
Базира се на доказателства за хаплонедостатъчност от ClinGen, прилага се само за варианти със загуба на функция.
Оценява се само за последици от загуба на функция (frameshift, stop_gained, splice_donor, splice_acceptor)
Триетапно оценяване според ниво на доказателство в ClinGen: sufficient (достатъчни), emerging (възникващи) или limited (ограничени) доказателства
Варианти без загуба на функция и гени без данни за дозата получават нула
Източници на данни: ClinGen чувствителност към дозата (haploinsufficiency_score)
Тежест на последствието
Йерархична класация по тежест въз основа на VEP тип на последицата и биотип на транскрипта.
Некодиращите биотипове получават минимални оценки независимо от последицата
Йерархия: frameshift / stop_gained / splice_donor / splice_acceptor > start_lost / stop_lost > inframe > missense > splice_region > UTR > synonymous > intron
Източници на данни: Ensembl VEP (consequence, biotype)
Съставна хетерозиготност
Открива потенциална съставна хетерозиготност за автозомно-рецесивни състояния, като идентифицира множество хетерозиготни кодиращи варианти в същия ген.
Само истински кодиращи и сплайсинг последици се квалифицират - интронни, синонимни и splice_region + intron_variant комбинации са изключени (splice_region самостоятелно без кодиращо въздействие не е истинска кодираща последица)
Варианти, предварително маркирани от предходния процес на класификация, получават максимална оценка
Хетерозиготни двойки кодиращи варианти в същия ген се откриват чрез ефективно предварително групиране по ген
Източници на данни: Анализ на генотипа в процеса
Възрастова релевантност
Приоритизира съобразени с възрастта болестни гени чрез подбрани генни списъци. Различни генни категории се акцентират в зависимост от възрастовата група на пациента.
Неонатално: гени за заболявания с ранно начало и лечими метаболитни състояния получават най-висок приоритет
Педиатрично: гени с ранно начало в детска възраст получават най-висок приоритет, гени с ранно начало малко по-нисък
При възрастни: гени за онкологична предразположеност и сърдечни гени получават най-висок приоритет
При възрастни хора: сърдечните гени получават най-висок приоритет; приоритетът на онкологичните гени е намален
Гените от ACMG Secondary Findings получават повишен приоритет във всички възрастови групи
Гени от панела с age_group_relevance="all" получават минимум 0.6 оценка независимо от възрастта на пациента
Валидността на връзката ген-болест по ClinGen модулира оценките на гените от панела: Definitive (категорични) / Strong (силни) = 1.0, Moderate (умерени) = 0.85, Limited (ограничени) = 0.7
Източници на данни: ACMG Secondary Findings v3.2, подбрани педиатрични и възрастни генни списъци, метаданни на панела (когато е избран панел)
Комбиниран модел за увреждане
Претеглена комбинация от осем предиктора с BayesDel_noAF като водещ сигнал. Одобрена чрез клиничен преглед HELIX-CR-2026-002.
| Предиктор | Тип на сигнала | Принос | Източник |
|---|---|---|---|
| BayesDel_noAF | missense калибриран по ClinGen SVI | Водещ | dbNSFP 4.9c |
| SpliceAI | Въздействие върху сплайсинга (4 оценки delta) | Основен (ортогонален) | Ensembl MANE |
| AlphaMissense | Белтъчна структура (AlphaFold) | Значителен | dbNSFP 4.9c |
| DANN | Патогенност чрез дълбоко обучение | Подкрепящ | dbNSFP 4.9c |
| SIFT | Хомология на последователността | Подкрепящ | dbNSFP 4.9c |
| MetaSVM | Комбиниран мета-предиктор | Подкрепящ | dbNSFP 4.9c |
| PhyloP (100-way) | Консервация на ниво позиция | Минимален | dbNSFP 4.9c |
| GERP++ | Консервация на ниво елемент | Минимален | dbNSFP 4.9c |
Нормализация на BayesDel_noAF
Оценките на BayesDel_noAF се нормализират линейно от наблюдавания им диапазон до [0, 1] преди претегляне. Степените на доказателства по ClinGen SVI се използват за обосновка, но не определят пряко скрининг оценката - вместо това се използва нормализираната непрекъсната стойност за максимална разделителна способност.
Обработка на липсващи стойности
Когато BayesDel_noAF не е наличен за вариант (NULL или NaN), теглото му се преразпределя пропорционално между останалите седем предиктора. Това гарантира последователно оценяване независимо от липсата на покритие при отделните предиктори. Всеки предиктор преминава през безопасно преобразуване с проверка за липсващи стойности.
Теглова система
Различните клинични контексти изискват различен скорингов акцент. Тегловата система избира подходящите компонентни тегла въз основа на възрастовата група, режима на скрининг и наличието на фенотип. Всички теглови набори сумират точно до 1.0.
Диагностичен
Пациент с HPO фенотипни термини (всяка възраст)
Нетолерантност
СтандартноУвреждане
СтандартноФенотип
ДоминиращоЧувствителност към дозата
НискоТежест на последствието
МинималноСъставна хетерозиготност
МинималноВъзрастова релевантност
НулаОбосновка: Фенотипното съпоставяне води приоритизацията, когато е налично клинично представяне. Възрастовата релевантност не е необходима, защото самият фенотип ръководи селекцията на варианти.
Неонатален / педиатричен
0–18 години, без фенотип
Нетолерантност
ВисокоУвреждане
СтандартноФенотип
НискоЧувствителност към дозата
ПовишеноТежест на последствието
НискоСъставна хетерозиготност
МинималноВъзрастова релевантност
ПовишеноОбосновка: Генната нетолерантност е критична при новородени и деца. Чувствителността към дозата е повишена, защото загубата на функция в хаплонедостатъчни гени е спешна. Възрастовата релевантност улавя състояния с ранно начало, подлежащи на клинично действие.
Проактивен при възрастни
18–65 години, без фенотип
Нетолерантност
СтандартноУвреждане
ПовишеноФенотип
НискоЧувствителност към дозата
НискоТежест на последствието
НискоСъставна хетерозиготност
МинималноВъзрастова релевантност
ПовишеноОбосновка: Предсказанията за увреждане са повишени, защото предсказанията за варианти с променен смисъл са критични за онкологичен и сърдечен риск. Възрастовата релевантност улавя състояния при възрастни, подлежащи на клинично действие.
Възрастни хора
65+ години, без фенотип
Нетолерантност
НамаленоУвреждане
СтандартноФенотип
НискоЧувствителност към дозата
НискоТежест на последствието
НискоСъставна хетерозиготност
МинималноВъзрастова релевантност
Най-високоОбосновка: Възрастовата релевантност получава най-високото тегло, защото по-възрастните пациенти се възползват най-много от тясно насочени клинично значими находки. Генната нетолерантност е с намалено тегло, защото при много гени евентуалният фенотип вече би се проявил.
Проектен принцип
Теглото на възрастовата релевантност нараства с възрастта на пациента: Повишено за неонатално / педиатрично, Повишено за възрастни, Най-високо за пациенти над 65 години. Това отразява клиничната реалност, че по-възрастните пациенти се възползват най-много от целенасочени клинично значими находки, докато по-младите се нуждаят от по-широк скрининг.
Корекции по клиничен профил
Девет категории корекции използват пълния клиничен профил, предоставен за всяка скринингова заявка. Корекциите се добавят към базовата претеглена оценка и могат да повишат вариантите в по-високи степени. Общата оценка е ограничена до 1.0.
ACMG класификация
P (патогенни) и LP (вероятно патогенни) варианти получават повишен приоритет. VUS варианти с доказателства за силно блокиращ вариант (strong null variant) по критерия PVS1 също получават допълнително повишаване.
Активира се при: ACMG клас е P, LP или VUS с PVS1
Фенотипна степен на съвпадение
Варианти в гени със силна фенотипна корелация получават приоритетни корекции, пропорционални на степента на фенотипно съвпадение.
Активира се при: Услугата за фенотипно съпоставяне (Phenotype Matching Service) е изпълнена
Етническа принадлежност
Популационно специфични основателски мутации получават повишен приоритет. Поддържат се ашкенази-еврейски, африкански, източно/южноазиатски и европейски списъци с основателски варианти.
Активира се при: Подадена е етническа принадлежност на пациента
Фамилна история
Гени за онкологична и сърдечна предразположеност получават повишен приоритет, когато е докладвана фамилна история. Допълнително повишаване, когато индикацията за изследването е пряко свързана с фамилната история.
Активира се при: Зададен е маркер за фамилна история
Полово свързано унаследяване
Болестни гени, свързани с X-хромозомата, получават различен приоритет въз основа на пола на пациента. Мъжете получават по-висок приоритет поради хемизиготност.
Активира се при: Вариантът е на хромозома X в разпознат ген, свързан с X-хромозомата
Кръвно родство
Хомозиготните варианти получават повишен приоритет в семейства с кръвно родство, отразявайки повишената вероятност за автозиготност.
Активира се при: Зададен е маркер за кръвно родство
Приблизителна оценка за de novo
Варианти в гени с висока нетолерантност получават приблизителна корекция за de novo произход, когато са налични данни от трио / дуо. Това е приоритизационна евристика, не потвърден de novo статус.
Активира се при: Типът проба е трио или дуо
Бременност / семейно планиране
Пренатално значими гени получават повишен приоритет за бременни пациенти. Гени за скрининг на носителство получават приоритет при семейно планиране.
Активира се при: Зададен е маркер за бременност или семейно планиране
Генен панел
Гени от панела получават приоритетни корекции, модулирани от нивото на доказателства в ClinGen и съответствието по възрастова група.
Активира се при: Избран е генен панел
Взаимодействие на корекциите
Множество корекции могат да се прилагат едновременно. Вариант в BRCA1 при пациент от ашкенази-еврейски произход с фамилна история на онкологично заболяване ще получи корекция по ACMG класификация, по етническа принадлежност и по фамилна история едновременно. Общата коригирана оценка е ограничена до 1.0, за да се предотврати изкуствено завишаване на оценката.
Степенна система
Четиристепенно приоритетно подреждане, определяно в два етапа: базова степен от компонентни оценки, след това крайна степен след прилагане на всички клинични корекции.
Ниво 1: Висок приоритет - незабавен преглед
Варианти, изискващи незабавно клинично внимание. Включва всички P (патогенни) и LP (вероятно патогенни) варианти независимо от базовата оценка, силни фенотипни съвпадения и варианти, надхвърлящи прага за висок приоритет. Ограничено до конфигурируем максимум (по подразбиране: 20 варианта).
Ниво 2: Умерен приоритет - мониторинг
Варианти с умерена клинична релевантност. Включва фенотипни съвпадения от Ниво 2 и варианти с междинни коригирани оценки. Заслужават преглед, но са по-малко спешни от Ниво 1.
Ниво 3: Нисък приоритет - бъдеща преоценка
Варианти с ниска, но не тривиална клинична релевантност. Могат да станат значими с допълнителна клинична информация или бъдеща рекласификация.
Ниво 4: Много нисък приоритет - вероятно доброкачествен
Варианти с минимална клинична релевантност при наличните към момента доказателства. Изключени от резултатите по подразбиране; включват се само при изрично заявление.
Присвояване на базово ниво
Базовото ниво използва както общата претеглена оценка, така и най-високите стойности по отделните компоненти. Вариант с изключителен сигнал в един компонент (например ген с висока нетолерантност към вариация или много висок увреждащ потенциал) може да бъде повишен до Ниво 1, дори ако другите компоненти са умерени. Така клинично значими варианти не остават скрити заради ниски оценки в несвързани компоненти.
Определяне на крайна степен (след корекции)
След прилагане на всички клинични корекции крайната степен може да се различава от базовата. Ключова гаранция: всички P (патогенни) и LP (вероятно патогенни) варианти, всички VUS с доказателства за силно блокиращ вариант (strong null variant) PVS1 и всички силни фенотипни съвпадения винаги попадат в Ниво 1, независимо от базовите им компонентни оценки. ACMG класификацията има предимство пред компонентното оценяване.
Генни списъци
Подбрани генни списъци определят оценката за възрастова релевантност, клиничната приложимост и приоритизацията по етническа принадлежност.
ACMG Secondary Findings v3.2 (81 гена)
Три категории: онкологична предразположеност (25 гена, включително APC, BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, TP53, VHL), сърдечни (34 гена, включително KCNH2, KCNQ1, MYBPC3, MYH7, SCN5A, LMNA) и метаболитни (8 гена, включително LDLR, BTD, RPE65). Тези гени получават повишени оценки за възрастова релевантност във всички възрастови групи и се използват за оценка на клинична приложимост.
Източник: Miller DT et al. Genet Med. 2023;25(1):100726
Педиатрични генни списъци
Три подбрани категории: Гени за заболявания с ранно начало (CFTR, SMN1, GAA и други гени, причиняващи състояния, диагностицируеми при раждане), Лечими метаболитни състояния (PAH, GALT и други гени, при които ранна интервенция променя изхода) и Гени с начало в детска възраст (NF1, PKD1 и други гени, причиняващи състояния, обикновено представящи се в детска възраст).
Генни списъци за заболявания при възрастни
Две подбрани категории: високорискови онкологични (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, TP53, PTEN и други гени с висока пенетрантност за онкологична предразположеност) и сърдечни (KCNH2, MYBPC3, SCN5A, LMNA и други гени, асоциирани с внезапна сърдечна смърт или кардиомиопатия).
Популационно специфични основателски варианти
Подбрани списъци с гени с основателски мутации за приоритизация по произход: ашкенази-еврейски (BRCA1/2, GBA, HEXA, FANCC, BLM, MSH2, MSH6), африкански (HBB, G6PD), източно/южноазиатски (ALDH2, CYP2C19, HBA1, HBA2, HBB) и европейски (BRCA1/2, CFTR).
Режими на скрининг
Шест режима на скрининг определят тегловия профил и приоритизационната стратегия.
Диагностичен
Пациент с HPO фенотипни термини. Фенотипното съпоставяне доминира оценяването. Използва се, когато клиничното представяне ръководи интерпретацията.
Неонатален скрининг
Скрининг на новородени (0–28 дни). Приоритизира гени за заболявания с ранно начало, лечими метаболитни състояния и хаплонедостатъчни гени.
Педиатричен скрининг
Детски и юношески скрининг (1–18 години). Приоритизира състояния с начало в детска възраст с акцент върху генната нетолерантност и възрастово значими гени.
Проактивен при възрастни
Здравен скрининг при възрастни (18–65 години). Акцентира върху предразположеност към онкологични заболявания, гени за сърдечен риск и изчислителни предсказания за увреждане.
Скрининг за носителство
Идентификация на рецесивни носители за репродуктивна оценка на риска.
Фармакогеномика
Скрининг за лекарствен отговор - безопасност и ефективност на медикаменти.
Определяне на възрастова група
Възрастта на пациента се преобразува в една от шест възрастови групи: неонатална (0–28 дни), кърмаческа (29 дни – 1 година), детска (1–12 години), юношеска (12–18 години), за възрастни (18–65 години) и за възрастни хора (65+ години). За границата неонатално / кърмаче се използва изчисление с точност до ден. Възрастта може да се подаде в дни, години или и в двете.
Ограничения
Скринингът е приоритизационен инструмент, не диагностичен. Той определя реда на преглед, не патогенността на варианта. ACMG класификацията определя патогенността.
Откриването на съставна хетерозиготност се основава на генотипни данни без формално определяне на фаза. Данни от трио или дългочетящо секвениране осигуряват окончателно потвърждение.
Корекцията за de novo е приблизителна, базирана на генната нетолерантност, не на потвърден de novo статус. За потвърждение се изисква сравнение с родителските генотипи.
Корекциите по етническа принадлежност използват подбрани списъци с основателски мутации. Популационно специфични варианти извън тези списъци не получават корекции по произход.
Фенотипното оценяване без HPO термини използва натовареността на гена с болестни асоциации като заместител, което дава предимство на добре характеризираните гени пред новоописани връзки ген-заболяване.
Списъците с гени за възрастова релевантност са подбрани и може да не включват всички релевантни болестни гени за всяка възрастова група. Списъците се обновяват периодично.
Скринингът за носителство и фармакогеномните режими все още нямат отделни теглови профили спрямо скрининга при възрастни. Планирани са специализирани теглови профили.
Корекциите за генен панел са модулирани от валидността на връзката ген-заболяване по ClinGen, която може да не е налична за всички гени в панела.
Всички оценки са нормализирани до [0.0, 1.0]. Оригиналните стойности на метриките са свити в относителна скала.
Резултатите от скрининга винаги трябва да се интерпретират от квалифициран клиничен генетик в контекста на клиничното представяне на пациента и фамилната история.
История на версиите
Всяка промяна в методологията е версионирана и документирана.
Оценяване на възрастова релевантност, съобразено с панела: гени от панела с age_group_relevance="all" получават минимум 0.6 оценка независимо от възрастта на пациента
Валидността на връзката ген-болест по ClinGen модулира оценките на гените от панела: Definitive (категорични) / Strong (силни) = 1.0, Moderate (умерени) = 0.85, Limited (ограничени) = 0.7
Откриване на съставна хетерозиготност: splice_region + intron_variant комбинации са изключени от кодиращи последици (splice_region самостоятелно не е действително кодиращо въздействие)
Фенотипно оценяване: натовареността на гена с болестни асоциации е ограничена до 0.5 в скринингов режим (пълните 1.0 са запазени за реално HPO фенотипно съвпадение)
Некодиращи варианти получават намалени фенотипни оценки, отразяващи невъзможността им да използват натовареността на гена с болестни асоциации
Корекции в метаданните на панела: INS / NEUROD1 / LMNA age_group_relevance зададено на "all", GATA4 ClinGen статусът е коригиран на Strong (силен)
Добавени нови подпанели: 5 диабетни подпанела + Цялостен панел за диабет (Comprehensive Diabetes Panel) (47 гена)
Първоначално продукционно издание със 7-компонентна система за оценяване
BayesDel_noAF като водещ предиктор за увреждане с ClinGen SVI калибрация
Претеглена комбинация от 8 предиктора за оценяване на увреждане
Теглови профили, съобразени с възрастта: диагностичен, неонатален, педиатричен, за възрастни, за възрастни хора
Корекции по клиничен профил: етническа принадлежност, фамилна история, свързани с пола, кръвно родство, бременност
Четиристепенно приоритетно подреждане с гаранции за ACMG класификация
Корекция за генен панел с ClinGen модулация
Литература
Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants.
Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
PMID: 25741868Pejaver V, Byrne AB, Feng BJ, et al. Calibration of computational tools for missense variant pathogenicity classification and ClinGen recommendations for PP3/BP4 criteria.
Am J Hum Genet. 2022;109(12):2163-2177.
PMID: 36413997Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans.
Nature. 2020;581(7809):434-443.
PMID: 32461654Cheng J, Novati G, Pan J, et al. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense.
Science. 2023;381(6664):eadg7492.
PMID: 37733863Jaganathan K, Kyriazopoulou Panagiotopoulou S, McRae JF, et al. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning.
Cell. 2019;176(3):535-548.e24.
PMID: 30661751Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al. ACMG SF v3.2: Reducing noise and improving clinical actionability.
Genet Med. 2023;25(1):100726.
PMID: 36344267Kohler S, Gargano M, Matentzoglu N, et al. The Human Phenotype Ontology in 2021.
Nucleic Acids Research. 2021;49(D1):D1207-D1217.
PMID: 33264411Имате въпроси относно нашата методология за скрининг?
Ще се радваме на технически въпроси от клинични генетици и ръководители на лаборатории. Прозрачността е в основата на доверието.